Draadwormen in het brandpunt van het verouderingsonderzoek
De nematode, Caenorhabditis elegans, is voor 60 procent genetisch identiek aan de mens en ondergaat een vergelijkbaar verouderingsproces als wij. En dat doet het in slechts drie weken. Dit maakt het zeer interessant voor onderzoek.
We worden allemaal ouder - en met elk extra levensjaar neemt het risico op het ontstaan van een leeftijdsgebonden ziekte zoals kanker, diabetes of Alzheimer toe. Kan dit proces worden vertraagd of zelfs gestopt? Een groep onderzoekers van de ETH Zürich onder leiding van moleculair bioloog Prof. Dr. Collin Ewald onderzoekt deze vraag. Het aaltje Caenorhabditis elegans speelt een centrale rol in dit proces.
Het volgen van het verouderingsproces
De rimpels op ons gezicht worden dieper, onze botten rotter: we worden ouder. Maar waarom is dat? Kunnen we onze biologische veroudering actief uitstellen? En zo ja, hoe?
Het doel van een organisme is in de eerste plaats om zich voort te planten. Dit betekent een zo snel mogelijke ontwikkeling met een zo hoog mogelijk voortplantingspercentage. Wat er daarna met het organisme gebeurt is in principe irrelevant voor de evolutie. Dienovereenkomstig begint het organisme langzaam te vervallen volgens een soort willekeurig principe, omdat er vanuit evolutionair oogpunt geen reden is om het in stand te houden. Een term uit de wiskunde beschrijft dit proces: stochastisch.
Collin Ewald, kunt u daar alstublieft op ingaan?
Collin: Als een organisme groeit en zich snel voortplant, worden genen die de groei bevorderen bevoordeeld. Dit is goed tijdens de ontwikkelingsfase. Het is echter slecht als dit ontwikkelingsproces voltooid is. Want dezelfde genen die goed zijn voor snelle groei, kunnen negatieve effecten hebben na de voortplanting. Dan stort het systeem als het ware langzaam in. Dit gebeurt echter niet volgens een duidelijk patroon, maar willekeurig. We spreken dan van stochastiek of de wiskunde van het toeval. Het gaat om het berekenen van waarschijnlijkheden. Je kent dit misschien nog van de wiskundelessen, waar het vaak gaat over dobbelspelletjes of het trekken van lotnummers.
Ik doe dit al jaren.Dus, als ik me heb voortgeplant, is mijn biologische missie vervuld en kan ik vertrekken? En afhankelijk daarvan leef ik al dan niet wat langer dan anderen? In principe wel. In principe wel, maar natuurlijk is het hele verouderingsproces complexer. Als een cel zich bijvoorbeeld deelt, behoudt de moedercel alle defecten zoals beschadigde eiwitten of DNA, terwijl de nieuwe dochtercel als het ware gezond en zonder moleculaire schade het leven ingaat. Deze schade in de moedercellen stapelt zich in de loop der tijd op tot het systeem uiteindelijk faalt.En als de cel zich niet deelt, wat gebeurt er dan? . Dan investeert het zijn energie in het herstellen van de bestaande schade in plaats van zich voort te planten.Dus ofwel groei, d.w.z. voortplanting, en het bijbehorende progressieve verouderingsproces, ofwel de cel deelt zich niet en leeft in plaats daarvan langer? . Gelijktijdige groei en herstel is niet mogelijk. Het is een kwestie van middelen. Als er genoeg zijn, deelt de cel zich, zo niet, dan herstelt hij zich.Dat is bijna een pleidooi voor vasten. Goed punt. Laten we Japan als voorbeeld nemen. Daar wonen enkele van de oudste mensen ter wereld. Waarom? Veel Japanners beoefenen de zogenaamde "Hara Hachi Bu". Dit betekent dat ze hun maag tijdens een maaltijd slechts voor 80 procent per keer vullen. Ze eten dus nooit te veel. Dit zou een van de verklaringen voor dit verschijnsel kunnen zijn. Er zijn andere, zoals het bewegingsgedrag van mensen of genetica. Interessant in dit verband: de invloed van genen op het verouderingsproces is ongeveer 20 procent. De rest zijn omgevingsinvloeden. We kunnen er dus een sterke invloed op uitoefenen door ons gedrag. [[image:63085712 "Der Blick durchs Mikroskop ...",63085698 "... auf einige Fadenwürmer."]]Laten we bij de genetica blijven. Nematoden zijn voor ongeveer 60 procent genetisch identiek aan ons mensen. Ik neem aan dat ze daarom zo relevant zijn voor je onderzoek? Ja, maar niet alleen dat. Nematoden, Caenorhabditis elegans, maken een zeer vergelijkbaar verouderingsproces door als wij. En dat doen ze in ongeveer drie weken. Bovendien zijn alle wormen genetisch identiek. Ze zijn een tweeling. Enerzijds kunnen we dus in zeer korte tijd veel gegevens over dit proces verzamelen. Anderzijds kunnen we vrij snel zien hoe bepaalde ingrepen het verouderingsproces van de nematoden beïnvloeden. Als we dit in muizen zouden onderzoeken, zou alles veel langer duren. Bij muizen duurt het verouderingsproces ongeveer drie jaar.Wat zou zo'n interventie zijn? Bijvoorbeeld het door jou genoemde vasten. Leven wormen langer als we het voedsel verminderen? Welke genen spelen daarbij een rol en wat gebeurt er als we deze genen "uitschakelen"? Leeft de worm dan daadwerkelijk langer? Onze bevindingen zijn dan vrij goed over te brengen naar mensen.En leeft de worm dan daadwerkelijk langer? Het is bijvoorbeeld mogelijk geweest om de levensduur van bepaalde nematoden te verdubbelen van drie naar zes weken.Okay, een snelle extrapolatie - ik verdubbel mijn gemiddelde levensverwachting en neem daar 60 procent van - dus als man in Zwitserland zou ik op ongeveer 97 jaar komen in plaats van de huidige 81. Voor een vrouw zou de levensverwachting toenemen van momenteel ongeveer 85 jaar tot ongeveer 102 jaar. Akkoord? (Lacht) Zo eenvoudig is het toch niet. Het is niet zomaar te extrapoleren naar mensen, want slechts ongeveer 20 procent van het verouderingsproces is gebaseerd op onze genetica.## Elk uur een scanTijdens zijn tijd als promovendus zat Collin Ewald dagenlang in het lab om draadwormen door de microscoop te observeren. Duizenden en duizenden. Drie weken of zes, afhankelijk van hoe lang een worm leefde. Acht uur per dag. En noteerde met de hand de veranderingen die de wormen vertoonden als gevolg van een ingreep. Zo werden bij mensen ouder dan 100 jaar genen geïdentificeerd die verband houden met een lang leven. Deze genen werden vervolgens geactiveerd of gedeactiveerd in de nematoden. Zo werd hun levensduur verlengd of verkort.Dat is het verleden. In het heden worden de wormen gescand. Eenmaal per uur, gedurende 24 uur, zeven dagen per week. Dit zijn commerciële scanners die zijn omgebouwd. Elke scanner heeft 16 platen, en op elke plaat staan tussen de 70 en 100 wormen. Er zijn tien scanners in gebruik. Elk uur worden maximaal 16.000 wormen gescand. Zo ontstaat in zeer korte tijd een stortvloed aan gegevens.Het idee voor de scanners kwam van Nicholas Stroustrup, een bioloog aan de Harvard Universiteit in Boston. Hij sleutelde tien jaar aan commercieel verkrijgbare scanners tot het systeem bruikbaar was. Ook Collin Ewald bracht enige tijd door aan de Amerikaanse elite-universiteit. Nadat hij van Stroustrup toestemming had gekregen, zette hij het systeem hier in Zwitserland op. Het duurde echter nog anderhalf jaar tot alles perfect werkte.[[image:63085714 "Das Knowhow aus Harvard in Schwerzenbach: die Scanner im Labor der ETH."]]Collin, je doet al 17 jaar onderzoek naar nematoden. Maar de oorsprong van dit onderzoek gaat verder terug . Ze gaan terug tot de jaren zestig. Een mijlpaal was in 1993, toen de moleculair bioloog Cynthia Kenyon erin slaagde aan te tonen dat een enkele genmutatie het leven van een gezonde, vruchtbare nematode kon verdubbelen. Deze bevinding had een fascinerend effect op mij. Het verouderingsproces is zo complex, het is onderhevig aan zoveel invloeden. Hoe was het mogelijk dat het voldoende was om één DNA-bouwsteen te veranderen om de levensduur te verdubbelen?.En waar staan we nu? Wanneer komt de pil die me tot 120 jaar in goede gezondheid laat leven? We hebben de afgelopen tien jaar enorme vooruitgang geboekt in het fundamenteel onderzoek. Veel mechanismen van het verouderingsproces zijn bekend en er konden actieve stoffen worden geïdentificeerd die het leven van draadwormen en ook van muizen verlengden. Wat nu moet volgen zijn klinische proeven bij mensen. Het probleem: veroudering is (nog) niet gedefinieerd als een ziekte, hoewel dit proces ons allemaal treft. Dus hoe kunnen we klinische proeven doen voor iets dat in die zin niet eens bestaat?In dat veroudering wordt gedefinieerd als een ziekte? Als dat het geval is, zullen de eerste klinische proeven op mensen plaatsvinden. Wij nemen aan dat dit over vijf tot tien jaar het geval zal zijn. Maar zoals ik al zei, zijn er tegenwoordig al werkzame stoffen waarvan gezegd wordt dat ze levensverlengend werken. Metformine is er bijvoorbeeld een. Het wordt vooral gebruikt bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Studies hebben aangetoond dat diabetici die dit middel nemen een langere levensverwachting hebben dan niet-diabetici die het logischerwijs niet nemen. Ook is aangetoond dat mensen die metformine nemen minder kans hebben om kanker of Alzheimer te ontwikkelen. De volgende stap zou zijn om dit medicijn te testen op gezonde mensen. [[image:63085726 "Bei minus 170 Grad lebendig im Stickstoff konserviert: Hier lagern Fadenwürmer. Gewisse Exemplare sind bereits seit den 1960er-Jahren tiefgefroren."]]Laten we het hebben over de relatie tussen genetica en milieu-invloeden. Je zei dat ongeveer 20 procent van het verouderingsproces wordt beïnvloed door genen. Ik had hier aanzienlijk meer geraden. Mijn levensstijl heeft dus een enorme invloed op hoe oud ik word. We nemen aan dat stress in kleine doses goed is voor je lichaam. Daar komt de vuistregel vandaan: een glas wijn per dag en je leeft langer. De alcohol in wijn is een stressfactor waaraan je lichaam zich aanpast. Dit heeft een positief effect. Als de hoeveelheid echter te hoog wordt, gebeurt het omgekeerde. Dit beïnvloedt dan je epigenetica. Het is het verband tussen milieu-invloeden en genen. Voeding, bewegingsgewoonten, vervuiling enz. spelen daarom een belangrijke rol.Ik lette vroeger niet zo op mijn lichaam. Ik was bijvoorbeeld jarenlang een roker. Toen ik midden 40 was, gaf ik de sigaretten op en begon te sporten. Tegenwoordig leid ik een actieve levensstijl, eet gezond en drink alleen alcohol met mate. Wat betekent dat nu in termen van mijn epigenetica? Dat je tijdens je tijd als roker waarschijnlijk sneller ouder bent geworden. Waarschijnlijk was je biologisch gezien een paar jaar ouder op je 45ste, chronologisch gezien. Misschien al boven de 50, maar door jouw ingrepen heb je waarschijnlijk wat van die jaren teruggenomen. Dit kan overigens onderzocht worden. Er zijn bedrijven die gespecialiseerd zijn in het bepalen van de biologische leeftijd.Je bent een moleculair bioloog. Ben je ook bezorgd over de mogelijke maatschappelijke gevolgen van je onderzoek? Daarom doe ik onderzoek in deze richting. We worden steeds ouder, en met het ouder worden nemen ook de daardoor veroorzaakte ziekten, zoals kanker of Alzheimer, toe. Enerzijds is dit een enorme financiële last voor de jongere generatie. Vooral het laatste jaar van iemands leven kost veel geld. Anderzijds moeten we onze kijk op ouderdom in het algemeen herzien. Mijn moeder ging bijvoorbeeld na haar pensionering psychologie studeren, mijn vader ging de politiek in. Vroeger was de gemiddelde levensverwachting in Zwitserland 66 jaar. Daarom gingen mensen op hun 65ste met pensioen. Tegenwoordig hebben we nog 15 tot 20 jaar over na ons pensioen. Maar om op oudere leeftijd een actieve levensstijl te behouden, moet je gewoon zo gezond mogelijk zijn.Uw onderzoek gaat dus niet in de eerste plaats over zoveel mogelijk extra levensjaren, maar over zoveel mogelijk gezondheid? Precies, het gaat in de eerste plaats om kwaliteit, niet om kwantiteit. Zo gezond mogelijk oud worden is het doel.Ethische vragen rijzen ook. Moet je überhaupt ingrijpen in een natuurlijk proces?Waarom niet? We willen gezond ouder worden. Niet om het leven kunstmatig met jaren te verlengen. Wij willen kwaliteit van leven op oudere leeftijd. Daarom doen we onderzoek.## Een blik in de toekomstWat nu nog als sciencefiction klinkt, zal volgens Collin Ewald over een paar jaar werkelijkheid zijn. Een hele reeks supplementen met actieve ingrediënten die ons gezond houden. Er staan al een aantal start-ups in de coulissen die patenten op deze actieve ingrediënten hebben bemachtigd. Het ruikt naar big business. Over vijf tot tien jaar moeten de eerste resultaten van klinische proeven beschikbaar zijn en dan zullen de overeenkomstige geneesmiddelen op de markt worden gebracht. Van supplement tot geneesmiddel. Maar het zullen geen kleine start-ups zijn die hier de hand in hebben, het zal Big Pharma zijn die het tempo bepaalt. Het ruikt naar BIG Business als veroudering een ziekte is.Zo ziet de nabije toekomst eruit. En dan? De volgende stap is de resetknop: Reset Age. Deze "omkering van veroudering" werkt nu al in individuele cellen. Ook hier loopt de Harvard Universiteit voorop in het onderzoek. Bovenal David A. Sinclair. De bioloog publiceerde onlangs een interessant boek over dit onderwerp. Onder de titel "The End of Ageing" propageert de professor de revolutionaire geneeskunde van morgen. Of eigenlijk op zijn vroegst overmorgen, want volgens Collin Ewald is deze herprogrammering mogelijk, maar staat de technologie nog in de kinderschoenen.Maar wat de wetenschap ons in de toekomst ook mag brengen. Zelfs in het heden is het duidelijk dat we vaak te weinig aandacht besteden aan ons lichaam. Een gezonde voeding, meer beweging, minder stress en een intact milieu hebben vandaag al een levensverlengend effect. Dit besef hebben we te danken aan Caenorhabditis elegans.[[image:63394847 "Gescannt: der Fadenwurm."]]
59 mensen vinden dit artikel leuk
Patrick Bardelli
Senior Editor
Patrick.Bardelli@digitecgalaxus.chVan radiojournalist tot producttester en verhalenverteller. Van joggers tot beginners op de gravelbike en fitnessliefhebbers met halters en halters. Ik ben opgewonden om te zien waar de reis ons vervolgens naartoe zal brengen.
